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颠覆 50 年干细胞理论教条
2015-11-14

干细胞科学家们提出了一个有关人类血液生成机制的全新观点,颠覆了自上世纪60年代以来的传统教条。

发表在《科学》(Science)杂志上的研究结果,证实“过去我们认为知道的一个经典的‘教科书’观点实际上并不存在,”多伦多大学分子遗传系教授、大学健康网络(UHN)辖下玛格丽特公主癌症中心资深科学家John Dick博士说。

“通过一系列实验,我们*终阐明了不同类型血细胞由干细胞,而非传统认为的进一步下游细胞快速形成的机制。”

这一研究还颠覆了教科书上血液发育系统一旦形成便保持稳定这一观点。Dick博士说:“事实并非如此。我们的研究结果表明,血液系统是双层的,在早期人类发育期和成年期之间改变。”

共同作者、来自Dick实验室的Faiyaz Notta和Sasan Zandi博士写道,在重新定义血液发育的体系结构时,研究小组绘制出了从处于各种生命阶段和年龄的人类血液样本处获得的,33个不同干细胞和祖细胞群中近3000个单细胞的谱系潜能。

对于罹患血液系统疾病的人而言,研究结果的潜在临床意义重大,为个体化治疗开启了一条不同的路径。

Dick博士说:“我们的研究发现意味着,我们将能够更好地了解从贫血(缺乏足够的血细胞)到白血病(有太多血细胞)多种人类血液病。可以把它看作是从黑白电视的旧世界进入到了高清晰的新世界。”

Dick博士说,其还有望推动全球寻求再生医学,通过改造细胞来生成诸如血小板或红细胞等成熟细胞类型。Dick与大学健康网络McEwen再生医学中心主任Gordon Keller开展了密切合作。

“通过结合Keller小组优化诱导多能干细胞的能力以及我们新鉴别的只生成血小板和红细胞的祖细胞,我们能够开发出一些更好的方法来生成这些成熟细胞。”当前,由于血小板不能储存或冷冻,人类捐献者是血小板**的来源,成千上万的癌症和其他耗弱性疾病的患者都需要输注血小板。

当前的发现是建立在Dick博士2012年发布在Science杂志上一项突破性研究基础之上,当时研究小组分离出了*纯的人类造血干细胞——一个干细胞就可以再生出整个血液系统。

“4年前,当我们分离出纯干细胞时,我们认识到我们还发现了像‘子细胞’一样的干细胞群,当时我们认为它们是其他类型的干细胞,”Dick博士说。

“当我们进一步深入研究这些‘子细胞’时,我们发现它们实际上是已经成熟的血细胞谱系。换句话说,谱系几乎直接从干细胞层中断,没有通过缓慢的逐步的‘教科书’过程向下游发育。”

“因此在人类血液形成过程中,一切均始于干细胞,它是行政决策者快速驱动了这一过程,以每日超过3000亿个细胞的产量来补充血液。”

25年来,Dick博士一直专注于认识移植后正常造血干细胞发挥作用来再生人类血液的细胞过程,及当白血病发生时血液发育出错的机制。他的研究追踪了玛格丽特公主癌症中心科学家James Till博士及已故Ernest McCulloch博士于1961年获得的关于造血干细胞的初期研究发现——它奠定了当前所有干细胞研究的基础。


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干细胞科学家们提出了一个有关人类血液生成机制的全新观点,颠覆了自上世纪60年代以来的传统教条。发表在《科学》(Science)杂志上的研究结果,证实“过去我们认为知道的一个经典的‘教科书’观点实际上并不存在,”多伦多大学分子遗传系教授、大学健康网络(UHN)辖下玛格丽特公主癌症中心资深科学家John Dick博士说。“通过一系列实验,我们*终阐明了不同类型血细胞由干细胞,而非传统认为的进一步下游细胞快速形成的机制。”这一研究还颠覆了教科书上血液发育系统一旦形成便保持稳定这一观点。Dick博士说:“事实并非如此。我们的研究结果表明,血液系统是双层的,在早期人类发育期和成年期之间改变。”共同作者、来自Dick实验室的Faiyaz Notta和Sasan Zandi博士写道,在重新定义血液发育的体系结构时,研究小组绘制出了从处于各种生命阶段和年龄的人类血液样本处获得的,33个不同干细胞和祖细胞群中近3000个单细胞的谱系潜能。对于罹患血液系统疾病的人而言,研究结果的潜在临床意义重大,为个体化治疗开启了一条不同的路径。Dick博士说:“我们的研究发现意味着,我们将能够更好地了解从贫血(缺乏足够的血细胞)到白血病(有太多血细胞)多种人类血液病。可以把它看作是从黑白电视的旧世界进入到了高清晰的新世界。”Dick博士说,其还有望推动全球寻求再生医学,通过改造细胞来生成诸如血小板或红细胞等成熟细胞类型。Dick与大学健康网络McEwen再生医学中心主任Gordon Keller开展了密切合作。“通过结合Keller小组优化诱导多能干细胞的能力以及我们新鉴别的只生成血小板和红细胞的祖细胞,我们能够开发出一些更好的方法来生成这些成熟细胞。”当前,由于血小板不能储存或冷冻,人类捐献者是血小板**的来源,成千上万的癌症和其他耗弱性疾病的患者都需要输注血小板。当前的发现是建立在Dick博士2012年发布在Science杂志上一项突破性研究基础之上,当时研究小组分离出了*纯的人类造血干细胞——一个干细胞就可以再生出整个血液系统。“4年前,当我们分离出纯干细胞时,我们认识到我们还发现了像‘子细胞’一样的干细胞群,当时我们认为它们是其他类型的干细胞,”Dick博士说。“当我们进一步深入研究这些‘子细胞’时,我们发现它们实际上是已经成熟的血细胞谱系。换句话说,谱系几乎直接从干细胞层中断,没有通过缓慢的逐步的‘教科书’过程向下游发育。”“因此在人类血液形成过程中,一切均始于干细胞,它是行政决策者快速驱动了这一过程,以每日超过3000亿个细胞的产量来补充血液。”25年来,Dick博士一直专注于认识移植后正常造血干细胞发挥作用来再生人类血液的细胞过程,及当白血病发生时血液发育出错的机制。他的研究追踪了玛格丽特公主癌症中心科学家James Till博士及已故Ernest McCulloch博士于1961年获得的关于造血干细胞的初期研究发现——它奠定了当前所有干细胞研究的基础。

一项新研究表明,来那度胺 + 利妥昔单抗联合疗法一线治疗套细胞淋巴瘤,具有安全性和有效性,并且可避免和取代化学疗法。对于一线治疗套细胞淋巴瘤来说,虽尚无形成固定标准疗法,但通常包括细胞毒性化疗。然而,有些患者年龄较大,通常不能耐受这些强化治疗。 11 月 5 号,发表于《 New England Journal of Medicine 》杂志上的一项多中心 2 期研究表明,该新的低毒性疗法疗效好,且大多数患者接受治疗后均产生了持久性缓解。该研究纳入 38 名套细胞淋巴瘤患者(中位年龄, 65 岁),并给予患者来那度胺 + 利妥昔单抗诱导和维持治疗。 30 个月时,可评估的患者的总缓解率为 92% ( 36 名),完全缓解率为 64% ( 95%[CI] ,  46 - 79 )。患者未达到中位无进展生存期和总生存期。据估计, 2 年无进展生存率为 85% ( 95% CI ,  67 - 94 ), 2 年总生存率为 97%  ( 95% CI ,  79 - 99 )。Jia Ruan  教授说,患者的生活质量得到保留或改善,并且该疗法也是常规化疗后的一大跨越。他认为,需进一步在更广泛的研究中,更好地评估其疗效和其它套细胞淋巴瘤疗法的比较。他告诉 Medscape ,鉴于该联合疗法治疗套细胞淋巴瘤可变性较高,并且可平衡其疗效和毒性,所以,对于某些患者,尤其是那些不希望化疗或者不能耐受强化化疗的患者来说,该疗法是一个**的选择。

 近日研究人员在《科学》(Science)杂志上发表论文称发现了癌细胞免疫逃逸的新机制——利用支持细胞包围肿瘤,保护它免于激起免疫反应。新研究发现为科学家们提供了新的治疗靶点激活机体的自然防御系统对抗肿瘤细胞。   “研究揭示了肿瘤微环境中的某些基质细胞与免疫系统之间的联系,”芝加哥大学免疫学家Hans Schreiber说道:“这是一个了不起的发现。”   长期以来研究者都希望了解癌细胞逃避免疫系统攻击的机制。过去的研究证实在肿瘤动物模型中即使启动免疫反应,对肿瘤的损伤亦不大,这是因为邻近的免疫细胞不能对肿瘤发动攻击。论文的资深作者、剑桥大学的免疫学家Douglas Fearon说:“在肿瘤中存在某种机制抑制了免疫反应。”   在良性结缔组织中存在一类癌细胞称为基质细胞。Fearon和他的同事推测表达成纤维细胞活化蛋白(FAP)的基质细胞有可能参与了免疫系统抑制。因为在子宫、胎盘和慢性炎症区域都存在FAP表达细胞,在那些部位它们的主要作用是抑制或控制炎症反应。研究人员构建了一种转基因小鼠模型,当对其进行遗传操作时可杀死小鼠体内的FAP表达细胞。研究人员首先给予小鼠白喉毒素,然后给小鼠注入肿瘤。两或三周后,当肿瘤模型完全构建起来后,研究人员通过遗传操作清除掉动物体内FAP+细胞。   研究人员发现在48小时内小鼠启动了免疫反应杀死了80-90%的肿瘤。而在对照组中,研究人员对缺乏免疫系统的小鼠进行了同样的实验操作,FAP+细胞的去除并没有对肿瘤产生任何效应。“我们必须将去除FAP+细胞与免疫系统反应结合起来,”Fearon说:“这表明通过去除FAP+细胞导致的肿瘤细胞受到了免疫系统的调控。”   在接下来的实验中,研究人员计划在自发性肿瘤小鼠模型中进一步验证他们的发现。自发肿瘤模型小鼠是由英国癌症研究中心构建的一种肿瘤发生与人类非常接近动物模型。   “研究表明FAP+细胞可作为一个重要的癌症药物靶点,”Schreiber说:“然而尽管现在已获得了FAP的抗体,我们面临着一个主要困难是如何能够不影响其他表达FAP的良性细胞。”   “假设研究人员能够确定FAP+细胞进入肿瘤或是它们抑制免疫反应的机制,他们或许就有可能能够阻断细胞进入肿瘤或阻断其对免疫细胞的抑制,”Fearon说:“至少我们现在发现了肿瘤细胞中存在一种非常特殊的细胞类型导致了免疫系统抑制。这也是一个关键的进步,”

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